以Marinopyrrole A为例探讨天然产物的靶点预测及生物活性研究

发布时间： 2017-02-09

最近，瑞士联邦理工学院的研究人员使用一款名为TIGER (Target Inference GEneratoR)的软件，采用基于配体的靶点预测方法对海洋天然产物Marinopyrrole A进行了研究。该方法可以根据分子的拓扑药效团来编码分子结构，从而推断出一个给定化合物的潜在作用靶点。

化学生物学及药物化学在近年得到了非常大的进展，这在一定程度上得益于计算机对药物作用靶点预测技术的发展。在药物的开发中，知道药物的作用靶点可以帮助确认药物潜在的副作用，以及利于指导分子优化。有专家指出，靶点预测在表型化合物筛选中起着关键作用。研究人员可以利用计算机辅助对药物作用靶点进行预测，从而有效缩小配体-靶点作用测试范围，提高药物筛选的成功率。

图一 Marinopyrrole A结构式

Marinopyrrole A是一个从海洋链霉菌中提取得到的天然产物分子，早期的研究发现该分子具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株活性。更重要的是，研究发现，Marinopyrrole A可以抑制抗凋亡蛋白Mcl-1（IC50=10μM），从而具有潜在的抗癌药物开发潜力。但截至目前，没有一种有效的模型可以推断出Marinopyrrole A抑制Mcl-1作用及抗癌机理，以及迄今未有关于Marinopyrrole A对其他药物靶点的作用效果研究。为了更好地探讨Marinopyrrole A具体作用靶点及其作用机理，研究人员首先依托计算机算出了图二所示的20个得分较高的潜在作用靶点。

图二计算预测Marinopyrrole作用靶点

由图二可以看出，Marinopyrrole A对糖皮质激素受体等3个靶点的打分在4分以上，预示着Marinopyrrole A极有可能通过这些靶点来产生作用。于是，研究人员选用这三个打分最高的酶，以及两个打分普通的酶和打分最低的酶，对Marinopyrrole A的酶活性进行了体外测试。测试结果发现，虽然Marinopyrrole A对Aspartic endopeptidase BACE（打分4.4）为显示体外活性，但对Serine endopeptidase trypsin及糖皮质激素受体显示了浓度依赖型抑制作用，这与预测的结果基本一致。而且，研究证明，Marinopyrrole A与Cholecystokinin receptor CCK2、orexin receptor等靶点均有较强的作用。这显示Marinopyrrole A是一个多靶点作用的药物分子。

鉴于之前研究报道Marinopyrrole A具有抗癌作用，该研究证明了Marinopyrrole A可以有效阻断糖皮质激素受体。这与之前所报道的Marinopyrrole A对Mcl-1的抑制作用是一致的，因为Mcl-1是在糖皮质激素受体的控制下表达的。这一结果更好的探讨了Marinopyrrole A的抗肿瘤机制。但研究人员指出，这离Marinopyrrole A真正的作用机理发现还相距甚远，需要做进一步研究。

研究人员指出，基于计算机预测、体外活性测试，结合之前的研究报道数据，证明了Marinopyrrole A是一个多靶点作用的药物分子，并进一步阐述了Marinopyrrole A的抗癌机理。尽管计算结果与实验测试数据有一定偏差，但计算机预测的数据与实际活性测试有67%得到了验证，这将为Marinopyrrole A的结构修饰及衍生物合成设计提供有效指导。

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