揭示SARS-CoV-2刺突蛋白结合人ACE2受体的结构机制

发布时间： 2020-09-21

在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员发现位于SARS-CoV-2冠状病毒表面上的刺突蛋白（S蛋白）与人类病毒受体ACE2接触时，可以采取至少十种不同的结构状态。这种对感染机制的新见解为开发疫苗和治疗方法奠定基础。相关研究结果于2020年9月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion”。

图片来自The Francis Crick Institute。

作为引起新冠肺炎（COVID-19）的冠状病毒，SARS-CoV-2的表面覆盖着S蛋白，这使得这种病毒能够感染人体细胞。当S蛋白与细胞表面受体ACE2结合，并在随后阶段催化病毒基因组释放到细胞中时，感染就开始了。然而，ACE2与SARS-CoV-2的S蛋白结合的确切性质仍然未知。

在首次对ACE2与S蛋白之间的结合机制进行整体考察的研究中，这些研究人员，对S蛋白与受体结合和感染的不同阶段相关的10种不同结构进行了表征。他们首先孵育S蛋白和ACE2的混合物，然后通过在液态乙烷中快速冷冻，捕捉不同形式的S蛋白。他们使用低温电镜技术检查这些蛋白样品，获得了数万张不同结合阶段的高分辨率图像。

他们观察到，S蛋白是以封闭和开放结构的混合物存在的。在ACE2结合一个开放位点后，S蛋白变得更加开放，导致一系列有利的构象变化，从而为进一步的结合做好准备。一旦S蛋白在所有三个结合位点上与ACE2结合，它的中央核心就会暴露出来，这可能有助于SARS-CoV-2与细胞膜融合，使得感染得以发生。

论文共同通讯作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病过程结构生物学实验室博士后培训研究员Donald Benton说，“通过从整体角度研究结合事件，我们能够描述SARS-CoV-2特有的S蛋白结构。我们可以观察到，当S蛋白变得更加开放时，这种蛋白的稳定性会降低，这可能会增加它进行膜融合的能力，从而允许感染发生。”

这些研究人员希望，他们越能发现SARS-CoV-2与其他冠状病毒的不同之处，他们就能更有针对性地开发新的治疗方法和疫苗。

论文共同通讯作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病过程结构生物学实验室博士后培训研究员Antoni Wrobel说，“随着我们揭开感染最早阶段的机制，我们可能会暴露出新的治疗靶点，或者了解目前现有的哪些抗病毒疗法更有可能发挥作用。”

论文共同通讯作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病过程结构生物学实验室负责人Steve Gamblin说，“我们对SARS-CoV-2还有很多不了解的地方，但它的基本生物学包含了控制这种流行病的线索。通过了解是什么使这种病毒与众不同，我们就可以暴露出可利用的弱点。” 这些研究人员正在继续研究SARS-CoV-2和其他物种中相关冠状病毒的S蛋白结构，以更好地了解病毒感染和进化的机制。