2型糖尿病是一种由多种病因综合作用引发的疾病，其主要特征是患者在进食前后均表现为血糖过高。该疾病发病率在近年呈现出逐年上升的态势，而且可导致冠心病、周围性血管病、高血压、肾病以及视网膜病变等多种并发症，已经成为继心血管病、肿瘤之后的第三大人类疾病。因此，医药研究人员一直在寻找安全有效的2型糖尿病治疗药物。
对于2型糖尿病药物研发，目前备受关注的是促进胰腺β细胞分泌胰岛素类药物，比如DPP-4抑制剂，这类药物的优势在于其可以降低患者出现低血糖及其他副作用的风险。GPR 142是一种G蛋白偶联受体，其在胰腺β细胞内高表达，研究发现，其可以有效促进胰岛素分泌，是2型糖尿病治疗的一个潜在靶点。因此，世界上许多研究人员开发了多种作用于该靶点的强效、高选择性小分子激动剂来治疗2型糖尿病。比如图一所示的药物分子1，已经用小鼠离体胰岛证明了其GPR 142受体激动作用；Toda等人报道的药物分子2更是已经在小鼠及猴子口服糖耐量实验中证明了其强效的降糖作用；不久前，Wilson等人又报道了高选择性作用于GPR 142受体的药物分子3（图一），可谓喜报频传。
图一 GPR142激动剂举例
最近，默克公司采用高通量筛选得到了先导化合物4（图二），并在此基础上开发了一类口服生物利用度高的GPR 142受体激动剂。
图二 先导化合物4
默克公司研究人员指出，由于先导化合物存在作用不够强，且微粒体稳定性低、磷酸缓冲溶液中稳定性差等问题，他们对化合物4进行了大量修饰工作。首先，他们尝试对右端酰胺基团进行替代修饰得到了图三所示的一系列化合物。
图三 右端修饰
从上图三的测试数据分析，10a、10b、10c均失去了GPR 142激动活性，由此得出，先导化合物4中的刚性酰胺基团是其活性保持所必须的。进一步修饰得到的化合物中，10f与10g在GPR 142激动活性上表现较为突出。由此，研究人员以此为基础，保留活性最高的10g化合物修饰特征，又对该分子左端进行了修饰，得到了图四所示的一系列化合物分子。
图四 左端修饰
在对该药物分子的左端修饰中，研究人员发现了GPR 142激动活性较高的化合物20d、20e及20f，并发现，较20d多一个甲基的化合物20e在磷酸缓冲溶液中的稳定性大有提高。受此结果带来的灵感，研究人员进一步尝试了在酰胺键的氮原子上或者邻位引入甲基，得到了化合物21a及21b（图五），正如期待的一样，21a、21b在磷酸缓冲溶液中的稳定性大有提高。但遗憾是的，这两个分子对GPR 142受体的激动活性却明显降低。
图五 甲基引入修饰
基于以上构效关系研究，研究人员最终锁定化合物20e，对其进行了进一步药效评价。
图六 葡萄糖刺激的胰岛素分泌加强实验
图六所示是针对20e号化合物进行的葡萄糖刺激的胰岛素分泌加强实验。结果显示，在低糖浓度（2mM）刺激的条件下,2e并不会表现出胰岛素分泌增强作用；而在高糖（16mM）刺激下，20e会表现出较强的胰岛素分泌加强作用。
图七 血糖漂移控制试验
接下来，研究人员用通过不同浓度给药证明了20e化合物是一种剂量依赖型的糖尿病治疗药物（图七）。
图八 化合物20e作用途径试验
最后，研究人员通过20e对存在GPR 142的小鼠及GPR 142基因缺失的小鼠对比试验（图八），证明了化合物20e主要是通过GPR 142靶点发生作用。
总的来说，默克公司新的研究，依托高通量筛选技术，成功开发了一类新型三氮唑类糖尿病治疗药物分子。尤其是像20e，不但可以通过促进胰岛素分泌发挥较强的降糖作用，而且具有很好的代谢稳定性和溶解度。由于这些积极的实验数据，默克公司方面指出，他们将进一步对这类化合物分子进行开发研究，争取早日开发出专门针对GPR 142靶点的优秀2型糖尿病治疗药物。
此文来源于CPhi 作者：木子 原文地址：http://www.cphi.cn/news/show-134651.html
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