2017年1月药物快讯 — 帮助您及时把握药物研发动态

发布时间： 2017-02-14

 1抗肿瘤药物 Cancer

-武田公司发现首个GPX4多肽类抑制剂

-FDA批准Imbruvica用于治疗边缘区淋巴瘤

-具有体外活性的新型PCAF 溴结构域蛋白化学探针L-Moses

2

诊断学 Diagnotics

 

- [18F]标记的JNJ-64413739作为PET显像剂的体内外数据

3

内分泌疾病 Endocrine Disorders

-Soliqua在美国上市

4

眼科疾病 Eye Disorders

 

- Mikeluna在日本上市

5

胃肠道疾病 Gsatrointestinal Disorders

- FDA批准Trulance用于慢性特发性便秘

6

血液与凝血障碍 Hematological & Blood Coagulation Disorders

-潜在的新型抗镰状细胞贫血症药物VZHE-039

7

神经系统疾病 Neurologic Disorders

 

-欧盟批准Votubia用于治疗结节性硬化症（TSC）相关的难治性部分性癫痫发作

 

抗肿瘤药物

 

2017年1月23日，武田公司发现首个GPX4多肽类抑制剂

磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶（即线粒体GPX4蛋白）的抑制剂被认为是一类潜在的抗肿瘤药物，然而在GPX4酶的表面一直没有发现适合传统小分子药物的结合位点。最近，武田公司的研究人员发现了首个GPX4的多肽类抑制剂，GXpep-3，并定位了其结合位点。该研究利用了基于GPX4酶的高通量筛选方法，得到了一系列具有亲和力的小分子化合物。其中，与大部分发现的不可逆抑制剂不同的是，GXpep-3被认为是一种GPX4的可逆抑制剂。其复合物晶体结构显示GXpep-3结合在GPX4蛋白的活性位点Sec73Cys附近。GXpep-3对GPX4酶表现出浓度依赖的抑制作用，其IC50值为10 mcM，相应的Kd值为6.0 mcM。这是科学家首次发现GPX4的多肽类抑制剂和复合物晶体结构。该化合物有望促进以GPX4为靶点的药物开发（Sakamoto, K. et al. Biochem Biophys Res Commun 2017, 482(2): 195）。

 

图为 GXpep-3结构

2017年1月20日，FDA批准Imbruvica用于治疗边缘区淋巴瘤

Janssen Biotech公司发表声明称FDA批准了Imbruvica（依鲁替尼，ibrutinib）用于已接受过抗CD20治疗后仍需系统性治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。这是该布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂被批准的第七个适应症。此次批准获得了一项开放标签的多中心单臂的II期临床试验PCYC-1121的数据支持。该试验中63位患者的总缓解率为46%（95%置信区间为33.4%-59.1%），并通过了独立审查委员会根据恶性淋巴瘤评估的国际标准对三个MZL亚型的疗效进行的评估。在该项试验的中位缓解时间为4.5个月（范围从2.3到16.4个月），其中3.2%的患者表现了完全应答（肿瘤消失），42.9%的患者表现为部分应答。依鲁替尼是由Pharmacyclics（AbbVie的子公司）和Janssen Biotech公司合作开发并进行商业化的。（Janssen Biotech新闻稿；AbbVie新闻稿）。

图为 依鲁替尼结构

 

2017年1月19日，苦参碱衍生物YF-18有望应用于肺癌治疗

 

来自广西大学的团队报道了一个新型的苦参碱衍生物YF-18的体内外研究数据。在体外实验中，YF-18可以在G2/M期阻断细胞分裂并可剂量依赖的抑制肿瘤细胞的迁移。此外，YF-18还可通过下调SKP2蛋白和上调该蛋白的底物p27和钙粘附蛋白-E来抑制肿瘤细胞的扩散和迁移。在体内试验中，给带有荧光标记A549肿瘤细胞的SCID/Beige小鼠每两天静脉给予一次空白对照、YF-18（20, 40mg/kg）和苦参碱（40mg/kg），持续3周后，通过细胞发光强度证明了YF-18可以显著的以剂量依赖的趋势抑制肿瘤细胞的增殖，而苦参碱本身显示无效。（Wu, L. et al. oncotarget 2016, Advanced publication）。化合物YF-18已经申请专利保护（CN 104926814）。

 

图为 YF-18结构

 

 

2017年1月18日，具有体外活性的新型PCAF 溴结构域蛋白化学探针L-Moses

 

来自牛津大学的研究者们首次报道了具有纳摩尔级细胞活性的选择性PCAF溴结构域蛋白的化学探针L-Moses。该探针在HEK-293细胞中能阻断PCAF 溴结构域蛋白和组蛋白H3.3的结合，而对外周血单核细胞没有细胞毒活性，表明其具有靶向活性。此外，该化合物在人和小鼠的肝微粒体中表现出良好的渗透性和代谢性，预计会具有潜在的体内活性。研究结果表明L-Moses可被应用于相关疾病模型的PCAF溴结构域蛋白抑制剂和药理活性研究中。（Moustakim, M. et al. Angew Chem Int Ed Engl 2017, 56(3): 827）。

图为 L-Moses结构

 

2017年1月4日，新型的拟肽类抑制剂在急性髓系白血病模型中显示有效

 

 

Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究者们报道了一个全新设计的拟肽类抑制剂MYBMIM。该抑制剂是通过基于结构的分子设计方法开发的。它能快速的进入急性髓系白血病（AML）细胞并通过微摩尔级的浓度结合在细胞转录因子MYB与CREB结合蛋白（CBP）的作用界面从而产生抑制活性。在体外实验中，MYBMIM可以显著降低AML细胞内MYB：CBP复合物的浓度，迅速抑制下游MYC和BCL2 等致癌基因的表达。在人类MLL基因重排或非重排的AML中，MYBMIM治疗后表现出持续的线粒体凋亡反应，而正常的CD34阳性的脐带血干细胞不受影响。这一作用可以被BCL2基因的异位表达部分阻断。在免疫缺陷小鼠的人源MLL基因重排的AML模型中，MYBMIM（50 mg/kg/day）可以抑制癌细胞的增殖。该研究证明AML与MYB：CBP相互作用的失调相关，并建立了一种有望治疗此疾病的药理学新机制。（Ramaswamy, K. et al. 58th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 3-6, San Diego)2016, Abst 3945）。

肿瘤免疫治疗

2017年1月2日，[18F]标记的JNJ-64413739作为PET显像剂的体内外数据

 

来自Janssen公司的研究者披露了可作用于P2X7受体的PET显像剂，[18F]标记的化合物JNJ-64413739的体内外研究数据。体外数据显示JNJ-64413739对重组的大鼠和人的P2X7受体的活性分别为1.9和1.0 nM，相应的亲和力Ki值分别为2.7 nM和15 nM。在大鼠体内药代动力学实验中，注射给药30分钟后的大脑：血浆浓度比为0.91。抑制实验数据表明P2X7受体拮抗剂JNJ-54175446可在大鼠体内阻断JNJ-64413739的大脑吸收并使其浓度降低42%。此外，P2X7受体敲除的小鼠对JNJ-64413739的大脑吸收率比野生型小鼠降低38%。在体外放射自显影实验中，该显像剂在大脑组织中的结合会被两种P2X7受体拮抗剂以剂量依赖的关系所抑制；而在人源P2X7受体过表达的大鼠模型中，该显像剂在大脑组织中的结合显著提高。在非人的灵长类动物的PET影像实验中，JNJ-54175446在两只恒河猴体内显示出了剂量依赖性的受体侵占，以0.1和2.5 mg/kg的剂量静脉注射JNJ-54175446后的受体侵占率分别为17%和60%。以上结果表明，JNJ-64413739是一个具选择性的大鼠和人源P2X7受体的强效配体，而[18F]标记的JNJ-64413739的体内外实验结果支持其作为一个潜在的结合于P2X7受体的PET显像剂，值得进一步研究。（Kolb, H. et al. 55th Annu Meet Am Coll Neuropsychopharmacol (Dec 4-8,Hollywood) 2016, Abst M111）。

内分泌疾病

 

2017年1月4日，Soliqua在美国上市

赛诺菲公司宣布其复方药物Soliqua100/33（甘精胰岛素100 Units/mL/利西拉来33mg/mL）在美国以处方药在药店上架。Soliqua 100/33在去年11月份被FDA批准用于治疗使用基础胰岛素（少于60U/天）或使用利西拉肽无效的成人2型糖尿病（详见汤森路透2016年12月药物快讯）。该药的获批意味着赛诺菲公司将向Zealand Pharma公司支付一笔2500万美元的里程碑付款。在一项临床试验中，每日一次的Soliqua 100/33相比于单独使用Lantus（甘精胰岛素）显示了更有效的降低糖化血红蛋白（HbA1c）作用。该药的主要副作用为低血糖，恶心，鼻塞流涕，喉咙痛，腹泻，上呼吸道感染和头痛。Soliqua 100/33填装于使用SoloStar技术的注射笔中。此外，欧盟委员会对该药的上市申请预计在本季度作出决定。此外，去年7月被FDA批准的Zealand Pharma公司的膳食用GLP-1类似物Adlyxin（利西拉来，每日一次）也已经在美国药房上架销售。（Sanofi新闻稿；Zealand Pharma新闻稿）。

图为 利西拉来（Lixisenatide）结构

 

眼科疾病

2017年1月11日，Mikeluna在日本上市

大冢制药公司宣布其复方滴眼液Mikeluna（盐酸卡替洛尔/拉坦前列素）在日本上市用于治疗青光眼和眼高血压。该药物将在4月份开始由大冢制药和千寿制药共同推广。这一由非选择性的beta受体阻断剂和前列腺素类似物组合的复方滴眼液预计将提高药物单独使用依从性。大冢和千寿的协议包含了Mikelan在眼科和长效眼科应用的市场营销方案。（大冢制药新闻稿）。 

 

胃肠道疾病

 

2017年1月20日，FDA批准Trulance用于慢性特发性便秘

FDA批准了SynergyPharmaceuticals公司的Trulance（plecanatide）用于治疗成人的慢性特发性便秘。Plecanatide是第一个上市的模拟尿鸟苷蛋白作用的药物，尿鸟苷蛋白是一种天然内源性的人类胃肠道多肽，用于刺激肠道的液体分泌从而保证粪便稠度的一致性并确保正常的肠功能。Trulance将于本季度晚些时候在美国开始销售。其有效性和安全性评价是在两组共由2600例患者参与的有安慰剂对照的12周随机双盲的III期临床试验中进行的（ClinicalTrials.gov编号：NCT01982240 and NCT02122471）。在12周内，与安慰剂相比，两项研究中使用Trulance治疗的患者均获得了显著的有效响应率，达到了FDA规定的慢性特发性便秘的主要临床终点。（临床试验1响应率：用药组21%对安慰剂组10%；临床试验2响应率：用药组21%对安慰剂组13%）。其中，有效响应率被定义为患者每周至少能自主排便3次，并且在全部12周时间内有9周以上每周的自主排便次数与基线相比至少增加1次，并在最后4周中至少有3周达到上述要求。此外，在两项研究中的用药组与安慰剂组相比，在大便频率（每周的自发排便次数）和大便稠度（由布里斯托大便量表测量）等方面有显著性改善。在两项临床试验中，腹泻均是最常见的不良反应，其中用药组的不良反应率为5%，安慰剂组为1%。试验中的整体停药率较低（用药组4%，安慰剂组2%），其主要原因也是腹泻（用药组2%，安慰剂组0.5%）。此外，Synergy公司已经完成了该药用于治疗便秘引起的肠易激综合症的两项临床试验，并计划在本季度晚些时候递交一份补充的NDA申请，该申请预计将在10个月内由FDA审批。（SynergyPharmaceuticals新闻稿；FDA新闻稿）。

 

血液和凝血障碍

2017年1月5日，潜在的新型抗镰状细胞贫血症药物VZHE-039

Virginia Commonwealth大学的研究人员发表了一个结构新颖的变构血红蛋白因子VZHE-039的体内外数据。在体外实验中，浓度为0.5，1和2mM的VZHE-039可剂量依赖的抑制红细胞镰状化，抑制率分别为39%，68.6%和89.9%。数据表明，变构的镰状血红蛋白被修正，且该复合物的形成和血氧平衡曲线的左移相关。经静脉注射的药代动力学数据显示其总体血浆清除率为0.5 mL/min/kg，终末半衰期为9小时。腹腔注射显示其AUC随给药剂量成比例增加，生物利用度高于20%。相似的，在口服实验中，AUC也随给药剂量成比例增加，相应的生物利用度升高至约10%，血药浓度峰值为0.25 mM，终末半衰期延长至14小时。此外，其药效学指标—血红蛋白结合率与血药浓度的变化呈现正相关趋势，其中25和50 mg/kg的注射给药量对应的血红蛋白结合率分别为15.7%和31.9%；口服给药200 mg/kg的血红蛋白结合率峰值为17.6%。上述数据表明VZHE-039的清除率和口服生物利用度偏低。体内口服暴露数据与药代动力学实验结果基本一致。综上所述，VZHE-039有望成为新型的抗镰状细胞贫血药物，其体内外实验明确了其作用机理，并表明每日一次的给药方式可以使其保持有效血药浓度。（Safo, M.K. et al. 58th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 3-6, SanDiego) 2016, Abst 3645）。

 

神经系统疾病

2017年1月31日，欧盟批准Votubia用于治疗结节性硬化症（TSC）相关的难治性部分性癫痫发作

 

欧盟委员会批准了诺华公司的Votubia（everolimus分散片）作为一种辅助药物用于2岁及以上患者的结节性硬化症（TSC）相关的难治性部分性癫痫发作（包括有或无继发性全身发作）的治疗。Votubia是欧盟内首个用于这类疾病辅助治疗的药物。欧盟批准Votubia是基于一项名为EXIST-3的III期临床研究的疗效和安全性数据（ClinicalTrials.gov编号NCT01713946）。该研究证实，与安慰剂相比，Votubia用作辅助药物时可显著减少TSC相关的难治性癫痫的发作。该研究使用了两种暴露量的Votubia（低暴露量3-7 ng/mL，高暴露量9-15ng/mL）。所有的入组患者在该研究的18周时间内均保持服用其他的1-3种抗癫痫药物，最小的患者为2岁。数据表明，用药组的癫痫缓解率（≥50%）显著高于安慰剂组，其中低暴露量组为28.2%（p=0.008，CI=95%），高暴露量组为40.0%（p<0.001，CI=95%），安慰剂组为15.1%（CI=95%）。同时，用药组患者的中位癫痫发病频率降幅显著大于安慰剂组，其中低暴露量组为29.3%，高暴露量组为39.6%，安慰剂组为14.9%）。Votubia的主要副作用（高/低暴露量均≥15%）为口腔炎，腹泻，鼻咽炎，上呼吸道感染和发热。这些临床研究数据将会支持该药在其他国家的申报。此前，欧盟已经批准了Votubia用于治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤。（诺华公司新闻稿）。

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