哮喘影响着世界上大约3亿人的生活,给社会和患者带来了巨大的压力。哮喘是一种比较复杂的的综合征,根据发病原因可以有不同的临床症状,一般表现在过敏、发作频率、引发炎症类型(嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞哮喘)等方面。即使吸入糖皮质激素(和长效β2受体激动剂[LABA]联用或者不联用)在随机控制实验中是有效的,但是在现实生活中许多病人的病情并不能够很好的得到控制。常见的原因是不正确的吸入方式及不遵守维持治疗。吸入治疗与口服治疗相比,不遵守维持治疗存在着更大的影响。更重要的是,在一个不受控制的重症哮喘患者小组进行的试验结果表明,除去最好的吸入技术和药物治疗依从性,慢性呼吸道感染似乎对皮质激素治疗有一定的抵抗力,高剂量的糖皮质激素对这些患者并没有作用。因此我们需要开发口服治疗的方式或者是专门针对此类发病机制的靶向治疗。
在《柳叶刀呼吸医学杂志》上,Sherif Gonem和他的同事们报道了一种非常有希望的新型化合物,并采用概念验证的方法对其进行了研究。该化合物可以口服,具有高度的选择性,同时是强有力的前列腺素D2受体拮抗剂(DP2)。在这项精心设计的单中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验中,61名哮喘患者在经过两周的安慰剂试用时期之后,其中的30人每天给药fevipiprant两次,每次225 mg,剩下的31人每天服用安慰剂,持续12周。和安慰剂相比,fevipiprant大大降低了患者痰中嗜酸性粒细胞的数量,前者降低了1.3倍,后者降低了4.5倍。同时由嗜酸性粒细胞引起的支气管粘膜的发炎情况在fevipiprant的治疗下也得到了很大的改善。有趣的是,fevipiprant并不能够改善外周血液嗜酸性粒细胞增多症的情况以及患者呼出一氧化氮的水平。即使此次试验研究时间太短,样本量太小,以至于不能观察到DP2拮抗剂对于哮喘恶化的改善,但是很明显它可以改善哮喘、哮喘影响的生活质量以及用过支气管扩张剂之后1秒内的补气呼吸量(FEV1)等次要指标。更令人激动的是,fevipiprant在整个实验过程中表现出来的安全性是可接受的,没有出现患者死亡或者病情恶化的状况。
对于治疗嗜酸性粒细胞哮喘来讲,前列腺素D2-DP2路径是一个很有意思的治疗靶点。首先,在患有严重哮喘的支气管肺泡灌洗液中前列腺素D2的浓度远远高于那些采用吸入糖皮质激素进行治疗的中重度哮喘患者,很明显该现象还可以成为重度哮喘的暗示。更重要的是,患有严重哮喘的病人在支气管活检时,DP2受体的表达率是最高的。所以,对于患有嗜酸性粒细胞哮喘的病人(除去使用糖皮质激素的中重度病人)来讲,PGD2-DP2路径是一种大有前途的治疗靶点。
这个试验也存在着一定的局限性,比如样本量太小,单个中心试验时间太短,不能够对fevipiprant的长效安全性以及临床效益做出正确的评价。特别是在估测病情恶化的方面。痰中嗜酸性粒细胞的数量只是一个代替性的指标。所以,要衡量fevipiprant是否能够提高临床效果降低哮喘恶化率,仍需要大量的样本,长期的试验时间以及多中心的试验研究来进行确认。但这次试验依然给了我们很大的惊喜,使我们看到了治疗哮喘的希望。
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